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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

以高尚精神塑造人 以优秀作品鼓舞人******

　　【热点观察】

　　97部作品获第十六届精神文明建设“五个一工程”奖

以高尚精神塑造人 以优秀作品鼓舞人

作者：董振邦（贵州民族大学文学院副教授）

　　日前，中共中央宣传部印发表彰决定，对第十六届精神文明建设“五个一工程”组织工作先进单位和优秀作品进行表彰。电影《我和我的祖国》《守岛人》、电视剧《跨过鸭绿江》《山海情》、戏剧《燕翼堂》、广播剧《中国北斗》、歌曲《领航》、图书《远去的白马》等97部作品从750余部参评优秀作品中脱颖而出，充分反映了近三年来我国精神文化产品创作的丰硕成果。

　　近年来，围绕实现人民对美好生活的向往、实现中华民族伟大复兴的中国梦，广大文艺工作者倾情投入、用心创作，推出大量优秀作品，发挥了聚人心、暖民心、强信心的作用。这份优异的成绩单呈现了我国文艺事业百花齐放、生机勃勃的繁荣景象，同时也将持续激励广大文艺工作者与党同心同德、与人民同向同行，不断作出积极贡献，取得丰硕成果；激励广大人民群众为实现第二个百年奋斗目标、实现中华民族伟大复兴的中国梦不懈奋斗。

　　1.红色题材闪耀理想与信念光辉

　　文艺是铸造灵魂的工程，承担着以文化人、以文育人的职责。好的文艺作品应该像阳光、春风那样，能够启迪思想、温润心灵、陶冶情操。97部获奖作品中，红色题材占据较大比例，正是因为红色题材具有独特的美育价值。当理想与信念的光辉在银幕、在荧屏、在舞台、在书页上闪耀时，观众怎能不为之心动，灵魂怎能不经受洗礼。

歌剧《红船》剧照 光明图片

　　在波澜壮阔的抗美援朝战争中，英雄的中国人民志愿军始终发扬祖国和人民利益高于一切、为了祖国和民族的尊严而奋不顾身的爱国主义精神，英勇顽强、舍生忘死的革命英雄主义精神，不畏艰难困苦、始终保持高昂士气的革命乐观主义精神，为完成祖国和人民赋予的使命、慷慨奉献自己一切的革命忠诚精神，为了人类和平与正义事业而奋斗的国际主义精神，锻造了伟大抗美援朝精神。电影《长津湖》以抗美援朝战争中长津湖战役为背景，以英雄团队“穿插连”战斗行动为主线，选取战争中的重大事件、典型场景、主要行动和代表性人物，以小见大呈现中华民族精神风骨，深刻诠释了爱国主义精神、革命英雄主义精神、革命乐观主义精神、革命忠诚精神和国际主义精神。电视剧《跨过鸭绿江》则以电视剧的体量优势，全景展现了抗美援朝从最初决策到最后签订停战协议的整个过程，热情讴歌英雄儿女，弘扬伟大抗美援朝精神。

　　中华人民共和国成立的70余年，在人类历史长河中只是弹指一挥间，但对中国人民和中华民族来讲，这是沧桑巨变、换了人间的70余年。中华民族迎来了从站起来、富起来到强起来的伟大飞跃，迎来了实现伟大复兴的光明前景。70余年征程中的红色往事，凝结着艰苦卓绝的牺牲奉献，铭刻着气吞山河的壮丽辉煌，是我们弥足珍贵的精神财富，是开展党史、国史学习教育鲜活生动的教科书。文献专题片《我们走在大路上》歌唱祖国、礼赞时代，深入反映中华人民共和国筚路蓝缕一路走来的感人故事和重要事件，倾情呈现亿万人民在社会主义道路上不懈奋斗谱写的壮丽史诗，为广大观众全方位了解新中国发展历程打开一扇大门。电影《我和我的祖国》取材于新中国成立70周年以来经历的七个历史性经典瞬间，讲述了70年间不同职业、背景、身份的普通人在时代背景下发生的不平凡故事，激励着新一代青年人从内心喊出“吾辈当自强”。

　　100多年来，中国共产党团结带领中国人民，以“为有牺牲多壮志，敢教日月换新天”的大无畏气概，书写了中华民族几千年历史上最恢宏的史诗。坚持真理、坚守理想，践行初心、担当使命，不怕牺牲、英勇斗争，对党忠诚、不负人民的伟大建党精神代代相传，激励着一代代中国青年把青春奋斗融入党和人民事业，成为实现中华民族伟大复兴的先锋力量。歌剧《红船》聚焦中共一大召开前夕波澜壮阔的历史画卷，恢宏再现中国共产党人开天辟地、引领中国革命启航的光辉历程，从历史纵深处回望初心使命，揭示“红船精神”深刻内涵。电视剧《觉醒年代》让很多人热血沸腾，深刻感受到思想的光芒、理想的魅力和青春的力量，深刻感受到那个壮怀激烈的年代在中华民族觉醒和复兴之路上的分量，它把理想信念播撒在当代青年人的心中，激励着他们书写新的奋斗故事。

　　2.动人故事展现奋发向上精神风貌

　　艺术精湛的文艺作品要通过动人故事塑造出社会主义新时代的新人形象，因为他们身上凝聚着时代精神，具有崇高的思想道德情操和广阔的胸怀，体现了我国人民不畏艰险、勇往直前，创造美好生活的精神风貌，带给人以无穷的奋进力量。

　　2021年，我国脱贫攻坚战取得了全面胜利，区域性整体贫困得到解决，完成了消除绝对贫困的艰巨任务，创造了又一个彪炳史册的人间奇迹！在脱贫攻坚工作中，数百万扶贫干部倾力奉献、苦干实干，同贫困群众想在一起、过在一起、干在一起，将最美的年华无私奉献给了脱贫事业，涌现出许多感人肺腑的先进事迹。他们用奋斗谱写青春之歌，他们的牺牲奉献彪炳史册。话剧《青松岭的好日子》聚焦社会主义新农村、新人物、新风尚、新变化，聚焦年青一代用知识、用智慧、用新的理念和思维方式改变农民的命运，艺术地呈现了“绿水青山就是金山银山”。电视剧《山海情》则通过接地气的人物群像，讲述了宁夏西海固人民在党和国家扶贫政策的引导下，在福建的对口帮扶下，不断探索脱贫致富路径，通过奋斗获得美好生活的故事。

　　抗疫无疑是一场惊心动魄的大战，我们经受了一场艰苦卓绝的历史大考，付出了巨大努力。同困难作斗争，是物质的角力，也是精神的对垒。在同疫魔的殊死较量中，中国人民和中华民族以敢于斗争、敢于胜利的大无畏气概，铸就了生命至上、举国同心、舍生忘死、尊重科学、命运与共的伟大抗疫精神。电影《中国医生》以光影聚合微光，致敬所有在抗疫斗争中付出努力的中国人，通过武汉金银潭医院这个“疫情暴风眼”，以小见大，展现武汉人民、湖北人民、全国人民在疫情面前守望相助、共克难关的中国精神、中国力量、中国担当。歌剧《天使日记》聚焦2020年武汉战疫前线的普通医护人员，记录那些被温暖治愈的瞬间，小视角展现大情怀，唱响了一首医护群体舍生忘死、拼搏奉献的英雄赞歌。那些感人事迹激励着无数人熬过最困难的抗疫时刻。

　　敢于斗争是我们党的鲜明品格。好的文艺作品能够教育引导广大党员、干部坚定理想信念、筑牢初心使命，不断增强斗争精神、提高斗争本领，做到在复杂形势面前不迷航、在艰巨斗争面前不退缩。电影《守岛人》以“人民楷模”王继才、王仕花夫妇的感人事迹为原型，展现了这对夫妇32年如一日坚守开山岛、无怨无悔献身海防事业的感人故事，为当下的年轻人展现了坚守的强大力量，让年轻人认识到，越是平凡的工作，越需要保持进取心。此外，电视剧《问天》艺术化再现中国人的航天梦，展现新时代航天人的精神风貌，传承和弘扬中国航天精神；话剧《龙腾伶仃洋》将世纪工程港珠澳大桥建设背后的小人物故事“立”上舞台，生动而深刻地体现“一国两制”三地携手共进的同心协力和民族自信；长篇纪实文学《国家至上》通过一件“国之重器”的研制历程，呈现平凡英雄为了“国家强盛”而不屈奋进的伟大精神。这些作品为时代画像、为时代立传、为时代明德，感人肺腑、鼓舞人心，也为未来的文艺创作树立起了新的标杆。

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 13版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）